(mko) Brustkrebs (Mammakarzinom) wird heute wegen der unterschiedlichen Prognose, Behandlung und Nachsorge in verschiedene Subtypen/Formen unterteilt. 15-20 Prozent aller Brustkrebserkrankungen sind durch eine genetische Veranlagung bedingt, zirka die Hälfte hiervon durch eine Mutation in einem der High-risk-Gene BRCA 1, BRCA2 oder RAD51C.
Rund zwei Drittel der Tumoren sind Hormonrezeptor-positiv (HR+), circa ein Viertel aller Patientinnen weisen eine Überaktivierung von HER2 (Rezeptor s. Hintergrund) auf. Rund 10 bis 15 Prozent der Frauen sind Triple-negativ, das heißt, von dem Tumor werden weder HER2 noch Hormonrezeptoren wie ER (Östrogenrezeptor) und PR (Progesteronrezeptor) überexprimiert (bei einer Überexprimierung der Rezeptoren wird das Signal zu häufig übertragen und es kommt zu einer beschleunigten Tumorzellteilung).
Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, positivem Hormonrezeptorstatus und nicht lebensbedrohlicher Krankheitssituation erhalten in der Regel zunächst eine endokrine Therapie, d.h. eine Anti-Hormontherapie. Eingesetzt werden Aromatasehemmer und Estrogenrezeptor-Antagonisten. Damit soll eine Chemotherapie so lange wie möglich hinausgezögert werden. Aber: Fast 50 % der Frauen spricht auf diese endokrine Behandlung nicht an. Und: Nahezu alle Patientinnen, die auf eine endokrine Therapie positiv reagieren, entwickeln eine Resistenz gegen die Behandlung. Diese Therapieresistenz wird mit der Überaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs in Verbindung gebracht. mTOR ist ein Protein in Tumorzellen, das als wichtiger Regulator für deren Zellteilung, das Wachstum von Blutgefässen und den Zellstoffwechsel fungiert.
Der von Novartis entwickelte mTor-Hemmer Everolimus ist der erste und einzige zugelassene mTor-Inhibitor mit dem Ziel, die Zelle wieder für die endokrine Therapie zu sensibilisieren, so, als ob man einen „ermüdeten Wirkmechanismus wieder aktiviert“. Everolimus wird in Kombination mit dem Aromatasehemmer Exemestan verabreicht. Studien zeigten auch den Nutzen der Everolimus-Therapie unabhängig von den vier häufigsten Mutationen (Veränderungen).
Experten wie Professor Nadia Harbeck vom Brustzentrum der LMU München verweisen auf die Wechselwirkung mit Johanniskraut-Produkten während der Behandlung mit Everolimus. Auch sollte kein Grapefruitsaft in dieser Zeit getrunken werden. Zu den Nebenwirkungen gehören u. a. Hautausschläge und Entzündungen der Schleimhaut in der Mundhöhle (Stomatitis) Infektionen, Müdigkeit, Durchfall und reduzierten Appetit.
Hintergrund:
Der Begriff hormonrezeptorpositiver, HER-2-negativer fortgeschrittener Brustkrebs (HR-positiver fortgeschrittener Brustkrebs) umfasst metastatischen Brustkrebs (Stadium IV) und lokal fortgeschrittenen Brustkrebs (Stadium III). Metastatischer Brustkrebs ist die schwerste Form dieser Erkrankung und tritt auf, wenn sich der Krebs auf andere Teile des Körpers wie etwa die Knochen oder die Leber ausgebreitet hat. Lokal fortgeschrittener Brustkrebs bedeutet, dass sich der Krebs auf die Lymphknoten und/oder anderes Gewebe in der Umgebung der Brust aber noch nicht auf entferntere Bereiche des Körpers ausgebreitet hat.
Schätzungen zufolge haben Frauen mit metastatischem Brustkrebs eine Lebenserwartung von etwa 18 bis 36 Monaten nach Diagnosestellung. Das mittlere Gesamtüberleben für Frauen in Stadium III der Krankheit liegt bei weniger als fünf Jahren.
HR-positiver fortgeschrittener Brustkrebs ist gekennzeichnet durch Tumore mit Hormonrezeptoren, eine Gruppe von Tumoren mit Expression der Rezeptoren für bestimmte Hormone wie etwa Östrogen oder Progesteron. Das Wachstum der Tumorzellen kann durch diese Hormone gesteuert werden. Das Vorhandensein des Östrogenrezeptors (ER) und/oder Progesteronrezeptors (PgR) ist einer der wichtigsten Marker für die Vorhersage und Prognose des Brustkrebs beim Menschen und wird allgemein als hormonrezeptorpositiv bezeichnet.
Abkürzung HER2-Rezeptor:
Die Abkürzung HER2 steht für „Human Epidermal Growth Factor Receptor vom Typ 2“. Der HER2-Rezeptor ist ein Protein, das auf den Zellen vieler menschlicher Organe vorkommt. Normalerweise befinden sich zwei dieser Rezeptoren auf der Zellmembran einer Brustzelle. Bei etwa 20-30% aller Frauen mit Brustkrebs ist der HER2-Rezeptor auf den Brustkrebszellen jedoch überexprimiert. D.h. auf der Zelloberfläche befinden sich etwa 10 bis 100 mal so viele dieser Rezeptoren. Die Überexprimierung des HER2-Rezeptors kann gemessen werden.
Durch das Andocken von Wachstumsfaktor-Molekülen an den HER2-Rezeptor wird ein Signal, das die Zellteilung auslöst, an den Zellkern gesendet. Bei einer Überexprimierung der Rezeptoren wird dieses Signal folglich zu häufig übertragen und es kommt zu einer beschleunigten Tumorzellteilung.
Die HER2-Überexpression geht meist mit einem negativen Hormonrezeptorstatus einher.
HER2-Antikörper
HER2-Antikörper binden anstelle der Wachstumsfaktormoleküle an den HER2-Rezeptor. Dadurch wird die Übertragung von Wachstumssignalen vom HER2-Rezeptor an den Zellkern gehemmt.
Der effektivste dieser Antikörper ist der humanisierte monoklonale Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab . Er bindet selektiv an den HER2-Rezeptor und ummantelt die Krebszelle. Dies hemmt nicht nur die Zellteilung, sondern kann sogar zum Absterben der Krebszelle führen.
Im Gegensatz zur Chemotherapie ist die Therapie mit Trastuzumab unabhängig vom Zellzyklus, also dem Stadium in dem sich die Zellteilung momentan befindet. Die Wirkung der Chemotherapie kann durch verstärkt werden.
mTOR-Inhibition/Brustkrebs
Das Protein mTOR ist Bestandteil eines Proteinkomplexes, der unterschiedliche Signalwege z.B.
Wachstumsfaktoren, Energiehaushalt, Sauerstoffkonzentration der Zelle integriert, die Produktion von Proteinen reguliert und so Zellwachstum und Zellzyklus steuert. Die Inhibition von mTOR führt unter anderem zu einer Hemmung der Zellproliferation und einer Induktion
Deutsches Krebsforschungszentrum