Bessere Therapiechancen bei schwarzem Hautkrebs

(mko) Das maligne Melanom macht mit 75% den größten Anteil an den Hautkrebs-Todesfällen weltweit aus und betrifft häufig auch schon jüngere Patienten in einem Alter von unter 40 Jahren. Im Stadium der Metastasierung ist es ein besonders aggressiver Tumor, der u.a. in Lunge, Leber, Gehirn und Knochen streut. Der dann in der Regel tödliche Verlauf lässt sich wenig durch Chemotherapie oder Strahlentherapie beeinflussen. Erst mit der Entwicklung der sogenannten zielgerichteten Therapie (targeted therapy) konnte erstmals ein Medikament eine signifikante Verlängerung des Überlebens dieser Patienten bewirken. Wenn im Melanom eine BRAF-V600-Punktmutation vorliegt, die bei etwa 40-50% aller Melanompatienten vorkommt, kann die Hemmung des onkogenen, also Krebs auslösenden BRAF-Proteins zu einem Stopp der Tumorzellproliferation und damit zu einer Schrumpfung der Tumoren führen.

Das BRAF-Protein ist an der Regulation eines bestimmten SIgnalwegs (MAPK/ERK)  beteiligt und beeinflusst u.a. die Zellteilung und die Differenzierung der Zellen. Mutationen im BRAF-Gen können dazu führen, dass dieser Signalweg ständig aktiviert ist. Eine Folge kann Krebs sein. Dabrafenib ist ein Medikament, das in einer multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an unbehandelten metastasierten Melanompatienten mit einer BRAF-V600E-Mutation positive Ansprechraten von 59 % gezeigt hat – gegenüber 24 % unter einer Standard-Chemotherapie. Das mediane progressionsfreie Überleben verlängerte sich auf 6,9 Monate unter Dabrafenib gegenüber 2,7 Monate unter Chemotherapie. Eine Wirksamkeit von Dabrafenib konnte in einer anderen Studie auch speziell bei Patienten mit Gehirnmetastasen gezeigt werden.
Dabrafenib ist nach Vemurafenib nun der zweite BRAF-Inhibitor, der für das nicht chirurgisch zu behandelnde und metastasierte maligne Melanom beim Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation als Monotherapie zugelassen ist (Zulassungserteilung am 02. September 2013). Die Einnahme erfolgt als Kapseln oral zweimal täglich. Als häufigste Nebenwirkungen treten Verhornungen der Haut (yperkeratosen), Fieber, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Hautpapillome, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen auf.
Das größte Problem bei der zielgerichteten Therapie stellt die Ausbildung von Resistenzen des Tumors gegenüber Vemurafenib oder Dabrafenib nach einer durchschnittlichen Einnahmezeit von etwa sieben Monaten dar. Diese Resistenz beruht auf einer Reaktivierung von Signalwegen, die Wachstum fördern, aufgrund von Mutationen oder von anderen Genen, die die BRAF-Inhibition umgehen können.

Ein weiterer moderner Ansatz stellt die immunonkologische Therapie dar. Seit Juli 2011 ist der Antikörper Ipilimumab zur Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassen. Seine Wirkung beruht auf einer Aktivierung der T-Zellen und damit auf der Induktion der körpereigenen Immunabwehr. Mit Ipilimumab konnte erstmals ein Langzeitüberleben von Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen gezeigt werden. Seit 31. Oktober 2013 ist die Zulassung von Ipilimumab auf die Erstlinientherapie von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom erweitert worden. Die Gabe erfolgt intravenös über einen Zeitraum von 90 Minuten und wird insgesamt dreimal wiederholt im Abstand von jeweils 3 Wochen (insgesamt 4 Dosen). Als unerwünschte Wirkung kann es zu immunvermittelten Reaktionen kommen, die den Gastrointestinaltrakt, die Haut, Leber oder das Nerven- oder Hormonsystem betreffen können. In diesem Fall kann eine immunsuppressive Therapie mit Glukokortikoiden lebenswichtig sein.

Als weitere Hoffnungsträger der immunonkologischen Therapie gelten PD1-Antikörper oder PD-Liganden1-Antikörper. Im Prinzip führen diese ebenfalls zu einer T-Zellaktivierung bei möglicherweise höheren Ansprechraten als Ipilimumab und ähnlichem Nebenwirkungsprofil. Der PD1-Antikörper Nivolumab ist am 04. Juli 2014 in Japan zur Behandlung von nicht resezierbarem Melanom zugelassen worden. Der Antrag für die Genehmigung der Zulassung in den USA wird bei den Behörden (FDA) in Kürze eingereicht. Aktuell wird in Studien überprüft, ob eine Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab die Antitumorwirkung noch verbessern kann.
Die immunonkologische Therapie ist auch bei anderen Krebsarten wie zum Beispiel Bronchial- und Nierenzellkarzinom wirksam und die Zulassung dieser Antikörper für weitere Indikationen wird daher erwartet.

Quelle: Klinikum-Uni-München

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Prof. Dr. med. Carola Berking
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